IM电竞APP偶然性 N2-IIIA 期 HER2 突变肺腺癌术后辅助治疗 广东大会诊

发布日期：2022-09-08 23:14:12 点击次数：

　　原标题：偶然性 N2-IIIA 期 HER2 突变肺腺癌术后辅助治疗 广东大会诊

　　多学科诊疗模式在肿瘤患者综合治疗中具有重要地位，通过联合肿瘤内科，肿瘤外科，放疗科，介入科，病理科，影像科等相关科室，对患者病情进行综合评估，共同制定科学、合理、规范的治疗方案，以期有效提高肿瘤患者的生存率，改善其生存质量。

　　肺癌目前在我国各种恶性肿瘤中发病率及死亡率均为第一位，疾病负担重，同时由于肺癌异质性较强，诊治难度大，不同地区诊疗水平存在差异。为进一步提高广东省内肺癌诊疗水平，由广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会 / 中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）牵头，精心设计和筹划的广东地区肺癌多学科大会诊项目，由学会委员组成的专家会诊团队，每个月定期对广东省内不同地区，不同单位提供的肺癌疑难病例进行多学科会诊，解决实际诊疗难题，并通过网络开放会诊现场，进行直播教学，传递最新诊治进展，实现临床肺癌诊疗水平的全力提升。

　　广东大会诊于 2021 年 3 月 31 日首场上线，每月一场，定期在每月最后一周的星期三下午举行，每场大会诊为两小时，分别对两个病例进行详尽综合的会诊，制定治疗方案，并在往后每场大会诊进行治疗反馈汇报，实行对会诊病例持续有效的关注。

　　2021-06-23 PET/CT 示：右肺下叶前基底段斜裂下软组织密度结节，大小约20*17 mm，SUVmax:5.3，考虑周围型肺癌可能；气管、支气管通畅，双侧肺门及纵隔淋巴结未见肿大淋巴结；全身其余部位 FDG-PET 显像及 CT 平扫未见异常，考虑肺癌可能。

　　治疗:2021-06-29 行单孔胸腔镜下右下肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。术中见：胸腔内部分粘连IM电竞APP，未见积液。清扫 R2 + 4、7、8、9、10、11、 12、13 组淋巴结。

　　2021-07-01 手术石蜡切片 + 全血，泛肿瘤 520 基因二代测序检测。

　　目前 HER-2 TKI 的证据局限在晚期，仍未在辅助治疗中验证，因此暂不考虑使用靶向治疗。

　　潘燚（广东省人民医院放疗科主任医师、主持人）：本病例患者术前诊断为 IA3 期肺癌，术后诊断为 IIIA 期，伴有 N2 的淋巴结转移，基因检测是 ERBB2 (HER2) 的少见突变。患者术前 CT 未报告淋巴结转移，请问吴海军主任，患者术前 CT 是否有可疑的淋巴结转移？

　　吴海军（广东省人民医院影像科副主任医师）：目前所提供的是术前体检胸部平扫 CT，可以看到右肺下叶前基底段有一个分叶、毛刺、伴有胸膜凹陷症的结节，考虑是恶性肿瘤征象，可以看到该病灶侵犯了膈面胸膜和纵隔胸膜。对于纵隔淋巴结的评价一般需要胸部增强 CT，但该患者术前只有体检的平扫 CT，从 CT 平扫上纵隔内没有观察到异常肿大的淋巴结，所以术前影像考虑没有纵隔淋巴结转移。

　　潘燚（主持人）：该患者手术病理基因检测是一个 ERBB2 的少见突变，该突变基因的突变类型较多，请颜黎栩主任解读一下该患者的手术病理和基因分型特点IM电竞APP。

　　颜黎栩（广东省人民医院病理科副主任医师）：该患者病理组织中状生长方式约占 45%，微状生长方式约占 5%，这两种病理亚型成分是一个淋巴结转移的高危因素，支持该患者术后 N2 转移的诊断。ERBB2 基因 20 号外显子框内插入突变 p.G776delinsVC 是 ERBB2 突变中常见的一种亚型，而且经常伴随有 TP53 的突变。

　　万仁平（粤北人民医院胸外科主任医师）：该患者术后分期为 IIIA 期，多站 N2 转移，肿瘤负荷较重，我认为应该加上术后辅助化疗。目前，在 EGFR 突变的患者中术后的辅助靶向治疗优于术后辅助化疗，但是对于 ERBB2 突变的非小细胞肺癌的辅助靶向治疗证据有限，不建议使用。而术后免疫治疗研究证据较少，也不考虑使用。

　　聂强（广东省人民医院肺外科副主任医师）：该患者术前 CT 并没有发现淋巴结转移，术后偶然发现 N2 淋巴结转移。术后偶发的单站 N2 转移的非小细胞肺癌患者，五年生存率大约有 30%；术后偶发的多站 N2 转移的非小细胞肺癌患者，五年生存率大约有 10%。该病人的术后病理成分有状和微状，是淋巴结转移的危险因素。综合考虑，该患者术后有较高的复发风险，术后应该加上标准的术后辅助化疗。目前证据认为术后辅助化疗后用免疫维持治疗（IMpower010 方案）相对于单用辅助化疗可以提高 DFS，但是该患者伴有 ERBB2 基因的突变，所以不建议使用辅助免疫治疗。

　　‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍方年新（东莞市人民医院肿瘤内科主任医师）：该患者比较年轻，而且是一个 IIIA 期的病人，术后的辅助化疗是需要的，根据 IMpower 010 的结果，PD-L1 1% 的病人可以从辅助免疫治疗中获益，所以可以考虑使用辅助免疫治疗。

　　陈华军（广东省人民医院肺内科副主任医师）：该病人是一个 N2 的 IIIA 期患者，辅助化疗是目前的标准治疗。ERBB2 突变在非小细胞肺癌中占比只有 3%，目前，关于 ERBB2 的靶向治疗药物有效率在 20 ~ 50% 左右，PFS 在 5 ~ 7 月之间，但是目前的证据都是基于小样本的，而且都是晚期的肺癌患者，在早期肺癌的辅助治疗中还没有证据，所以我觉得不能把晚期的药物治疗效果直接推向早期患者使用。对于免疫治疗，目前免疫治疗都是把驱动基因阳性的患者排除掉，我不考虑使用免疫治疗，所以我的意见可能保守一点，按照指南做辅助化疗。

　　潘燚（主持人）：近期，广东省肺癌研究所在 WCLC 报道了一个基于 MRD 检测结果指导治疗的研究，说明了 MRD 检测可以指导患者的治疗。如果该患者术后 MRD 检测是阴性，那还需要术后辅助化疗吗？

　　聂强：在 2021 WCLC 会议上，吴一龙教授团队报道了一个基于 MRD 检测指导患者治疗的研究，该研究主要针对晚期的患者，如果患者 MRD 检测阴性，可以进行一个 drug holiday（停药）。我觉得该研究提出的治疗模式可以作为一个参考，但是目前这方面证据不多，所以我还是倾向于标准的术后辅助化疗方案。

　　潘燚（主持人）：目前的讨论似乎都主要集中在术后的辅助化疗、辅助靶向和辅助免疫联合化疗上，请问下刘慧主任，您觉得该患者是否有放疗的指征呢？

　　刘慧（中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师）：目前的研究表明：IIIA 期 N2 的病人使用术后辅助放疗不能延长病人的生存时间。另外，对于这部分术前未见淋巴结转移，术后偶然发现的淋巴结转移的患者，DFS 时间大约在 20 - 25 个月之间，复发模式大部分都是全身进展，所以对于这种类型的病人应该以全身治疗为主。IM电竞APP如果以后出现了肿瘤的局部复发，可以再考虑放疗。

　　潘燚（主持人）：大部分专家的意见是同意进行术后辅助化疗，但是对于是否需要加上免疫治疗，大家有些不同的观点，有些专家认为辅助免疫治疗有 DFS 获益，需要加上；但是有些专家认为该病例是一个驱动基因阳性的肺癌患者，不应该加上术后免疫治疗。下面请吴一龙教授谈谈对这个病例的看法。

　　吴一龙（广东省人民医院肿瘤学教授）：这个病例的一个特点是术前诊断为 IA3 期，术后诊断为 IIIA 期 N2 的肺癌患者。那么第一个问题是隐匿性、偶然性 N2 的肺癌患者的意义在什么？

　　聂强：既往报道提示隐匿性N2的肺癌患者的预后好于术前即诊断为 N2 的患者。

　　陈华军：同意聂强主任的观点，隐匿性 IIIA 期 N2 的患者和术前即诊断为 N2 的患者不太一样，这类病人发现 N2 时已经做完手术，5 年生存率在 30 ~ 40% 左右，其他的 N2 患者有部分人不能手术。

　　吴一龙：根据法国研究者发表在 JCO 杂志的一个研究，提示隐匿性 N2 的肺癌患者的 5 年生存率 30% 左右，和 II 期的患者预后相近，所以隐匿性 N2 的肺癌患者预后相对较好。不过该病例毕竟是一个 N2 转移患者，虽然预后较好，但是不影响治疗方式，术后的辅助治疗还是需要的。另外，根据 LungART 研究的结果 N2 的病人无法从辅助放疗获益，而且今年 ESMO 大会更新了该研究长时间随访结果，也进一步证实了该结果，因此对于 N2 的肺癌患者不需要做术后辅助放疗。

　　吴一龙：还有一个比较重要的问题是 HER2 突变对于这个病人治疗方式的有什么影响？

　　陈华军：HER2 突变是一个少见突变，目前关于药物治疗的研究主要集中在晚期肺癌患者，在 IIIA 期肺癌患者中缺乏数据。免疫治疗对于驱动基因阳性的肺癌患者不仅疗效较差，而且增加了药物毒性。免疫联合化疗只有 40% 的客观缓解率。目前研究均把 EGFR、ALK 突变的非小细胞肺癌患者排除，所以综合考虑免疫治疗在驱动基因阳性患者的疗效较差，而且不良反应大，我不建议使用免疫治疗。

　　方年新：免疫治疗目前只排除了 EGFR、ALK 突变的肺癌患者，但是却没有排除 HER2 突变的患者，所以我觉得使用 IMpower010 方案可能还是可以获益的。

　　吴一龙：现在越来越多的驱动基因的靶向药物上市。在每个驱动基因被发现之后，需要明确该驱动基因对肺癌的靶向、免疫和化疗等三大治疗的影响。对于 HER2 阳性的肺癌患者，化疗的有效率大约有 30%，PFS 在 10 - 12 个月左右，不同靶向药物对 HER2 突变的肺癌疗效不同，其中 ADC 药物 DS-8201 有效率达到 70%，超过了传统化疗。免疫治疗的有效率比靶向和化疗差。但是这些数据都是基于晚期肺癌的患者，早期辅助治疗的治疗方案不能直接套用晚期肺癌的研究数据，因为早期肺癌患者完成手术之后，体内肿瘤负荷已经清零，有效的辅助治疗方案应该要满足几个条件：①有效率高，至少应该超过化疗；②使用方便，考虑到辅助治疗周期较长，最好是口服药物，可以减少往返医院次数；③副作用低，减少对患者生活质量的影响。现在把免疫治疗作为辅助治疗有几个问题：①有效率低、使用不方便，需要经常返回医院打针治疗；②免疫相关性副作用偏高，IMpower010 研究中免疫相关性甲减发生率达到 15% 左右。所以我们要慎重考虑免疫治疗。今年 IMpower010 研究在今年ESMO大会上做了一个亚组分析，EGFR、ALK 突变的肺癌患者没有生存获益。虽然 EGFR、ALK 突变的治疗模式不能直接套用在 HER2 的肺癌上，但是 HER2 突变的肺癌与 EGFR、ALK 突变的肺癌的特点很类似。所以对于该患者，我不建议使用免疫治疗，特别是使用 IMpower010 的模式。IIIA 期 N2 的非小细胞肺癌患者进行术后辅助治疗可以得到 7 - 10% 的 OS 获益，对于该患者，我建议使用传统的辅助化疗。

　　N2 IIIA 期的肺癌患者的标准治疗之一是术后辅助化疗，术后 HER2 阳性的肺癌患者，辅助免疫或辅助靶向治疗目前没有确切的循证医学证据。综上建议该患者行辅助化疗 4 周期。

　　1.手术后肺癌的辅助治疗，目的是提高治愈率，尽管复发率总体上在 60% 左右，但治疗对象是可能是已经治愈的患者，因此选择辅助治疗应该更为慎重。短疗程、低副作用甚至更为精准的选择患者是必须遵循的基本原则；

　　2.尽管抗 HER2 阳性的靶向药物已取得长足进步，但目前看来副作用仍偏大，作为辅助治疗证据不足；

　　3.尽管美国 FDA 2021年10月15日已批准阿特利朱单抗可用于 PD-L1 1、2 - 3 期非小细胞肺癌术后辅助免疫治疗，没有特别提及是否应根据基因状态进行选择。但从其亚组结果看，有驱动基因突变的患者，从中获益不大，因此，不建议有驱动基因突变的患者（KRAS 突变除外）接受术后辅助阿特利朱单抗的免疫治疗。